Por colindar el municipio de Hueypoxtla con la cuenca de México y encontrarse a corta distancia del municipio de Tequixquiac, donde fue hallado un hueso sacro, es probable que haya habido en ese territorio pequeñas bandas nómadas desde hace unos 20 a 15 mil años. Hasta la fecha no se ha hallado en la región hueypoxtleca vestigio alguno del hombre prehispánico; sin embargo, se han podido encontrar hermosas muestras de fósiles de especies vegetal y animal, procedentes del cretáceo, que han servido para estudiar la paleontología de México.

Refiriéndonos nuevamente a la situación geográfica del municipio de Hueypoxtla, podemos decir con seguridad que este no escapó al desarrollo social y cultural en el que influyeron primero los teotihuacanos y posteriormente los toltecas.

Al arribar a la región los primeros pobladores, náhuas y otomíes, fundaron un pueblo al que llamaron Teotlalpan, palabra de origen náhuatl que significa, “lugar de la creación”, también se llamó Iztaczacuala, quizá por ser blanca la piedra del lugar.

Hueypoxtla fue fundado en el año de 1219 aproximadamente por grupos tolteca-chichimecas y más tarde se establecieron los otomíes.